胆道系统肿瘤(BTCs)包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。BTCs恶性程度高，预后差，其中70%的患者被诊断时已属于肿瘤晚期，失去根治性手术机会。晚期胆道肿瘤目前的主要治疗手段是化疗药物的组合，但疗效不佳，患者的生存期难以突破1年。肿瘤免疫治疗近年来异军突起，但在BTCs治疗上，单一的免疫药物疗效也不尽如人意。复旦大学附属中山医院刘天舒和刘厚宝团队对晚期BTCs患者中一线使用免疫药物联合化疗进行探索，试图为患者提供新的治疗选择。 图1 特瑞普利单抗联合吉西他滨加替吉奥方案一线治疗晚期胆道肿瘤 近年来，以PD-1(程序性死亡受体1)单抗为代表的免疫治疗成为肿瘤治疗领域中一颗耀眼的新星，在多个瘤种中都显示了不俗的疗效。但在胆道系统恶性肿瘤中，PD-1单抗单药治疗效果并不理想。晚期胆道肿瘤传统的一线标准治疗为吉西他滨联合氟尿嘧啶或铂类的化疗。其中，GS方案(吉西他滨联合替吉奥)是亚洲人群常用的方案。一些基础研究提示化疗可通过诱导肿瘤免疫原性细胞死亡等方式，与免疫药物起到协同作用。因此，该团队开展了一项前瞻性II期临床研究(NCT03796429)，旨在评估特瑞普利单抗联合GS方案在晚期胆道肿瘤患者一线治疗中的疗效与安全性。该项研究成果近期在线发表在了Cell Press合作期刊The Innovation上，共同通讯作者为刘天舒教授和刘厚宝教授。 自 2019年1月至2020年8月，符合研究条件的50例患者接受了特瑞普利单抗(240mg, iv, Q21d)联合GS(吉西他滨1000mg/m2静滴，d1、d8 +替吉奥40-60mg bid×14d，Q21d)方案治疗。经过24个月的中位随访，联合方案显示了潜在的生存优势：中位无进展生存时间(mPFS)为7.0个月(95% CI: 5.0~8.9, 图2A)，中位的生存时间(mOS)为15.0个月(95%CI: 11.6~18.4, 图2B)。疾病缓解率为30.6%，疾病控制率为87.8%。特瑞普利单抗联合化疗的不良反应整体可控。最常见的治疗相关不良事件为骨髓功能抑制。严重的不良反应主要有白细胞减少(38%)、中性粒细胞减少(32%)、皮疹(6%)、贫血(2%)、粘膜炎(2%)和免疫相关结肠炎(2%)。上述治疗相关不良反应均在处理后好转。 为了进一步明确可能的获益人群，本研究同时进行了相关生物标志物检测，包括肿瘤组织PD-L1表达和NGS(二代测序)基因检测。生物标志物分析显示，PD-L1阳性的患者疗效更好(图2C、2D)，而TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、KRAS、CDKN2A等胆道常见基因突变以及TMB(肿瘤突变负荷)高低等指标，均与疗效没有显著联系。 总结与展望 特瑞普利单抗联合GS方案，在晚期胆道恶性肿瘤一线治疗中的疗效及安全性数据令人鼓舞，为晚期胆道肿瘤患者提供了一种新的治疗选择。但该结论仍需III期随机对照临床试验进一步验证。 责任编辑 罗 明 中山大学 曾江源 中国科学院空天信息创新研究院
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